Donepezil 120014-06-4

Funktion von Donepezil

Donepezil is a potent, reversible, specific and noncompetitive acetylcholinesterase (AChE) inhibitor for the treatment of mild to moderate dementia.

In-vitro-Studien:

Donepezil hat eine reversible und nicht-kompetitive Hemmwirkung auf AChE. Es ist 500- bis 1000-fach selektiver für AChE als für BuChE. Kurz- und langfristige Arzneimittelexposition gegenüber humanen SH-SY5Y-Neuroblastomzellen induziert eine konzentrationsabhängige Hemmung der Zellproliferation, unabhängig von Muskarin- oder Nikotinrezeptorblockade und Apoptose. Donepezil reduziert die Anzahl der Zellen in der S-G2/M-Phase des Zellzyklus, erhöht die Anzahl in der G0/G1-Phase und reduziert die Expression von zwei Cyclinen in den G1/S- und G2/M-Übergängen: CyclinE und CyclinB . Gleichzeitig erhöhte es auch die Expression des Zellzyklus-Repressors p21. Darüber hinaus erhöht Donepezil die aktionspotentialabhängige Dopaminfreisetzung und moduliert Nikotinrezeptoren in dopaminergen Neuronen der Substantia nigra.

In-vivo-Studien:

Donepezil wird in vivo langsam aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, mit einer terminalen Halbwertszeit von 50-70 Stunden bei jungen Probanden und mehr als 100 Stunden bei älteren Probanden. Nach umfangreicher hepatischer Metabolisierung ist die Muttersubstanz zu 93 % an Plasmaproteine ​​gebunden. Donepezil wird in der Leber durch das Cytochrom-P450-System (CYP1A2-, CYP2D6-, CYP3A4-verwandte Enzyme) metabolisiert. Bei Tieren war Donepezil im Gehirn unverändert und es wurden keine Metaboliten im Nervengewebe gefunden. Die meisten Metaboliten von Donepezil in Plasma, Urin und Galle sind O-Glucuronide. Nach oraler Einnahme werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3-5 Stunden erreicht, und die Resorption wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Donepezil hat eine lineare Pharmakokinetik im Konzentrationsbereich von 1-10 mg/Tag. 96 % des zirkulierenden Donepezils ist proteingebunden.